O Dr. Karl Petri está estabelecendo um grupo de pesquisa no Hospital Universitário de Würzburg para desenvolver e aprimorar novas ferramentas CRISPR 2.0 para gerar e melhorar produtos de células CAR-T direcionados ao câncer.
As células CAR-T são altamente eficazes no tratamento de cânceres sanguíneos selecionados. No entanto, os desafios permanecem com esta nova terapia, que foi aprovada pela primeira vez em 2017 nos EUA e um ano depois na Europa para tratar leucemia linfoblástica aguda (LLA). Por exemplo, não existem terapias eficazes com células CAR-T para tumores sólidos. Além disso, as remissões induzidas por CAR-T nem sempre são duráveis, e a produção de células CAR-T é lenta e trabalhosa.
O Dr. Karl Petri do Hospital Universitário de Würzburg (UKW) / Julius-Maximilians-University Würzburg pretende abordar essas questões usando um método CRISPR avançado para aumentar a eficiência de imunoterapias direcionadas ao câncer. A Fundação Alemã de Pesquisa (DFG) apoia seu projeto de pesquisa com quase dois milhões de euros nos próximos seis anos sob o Programa Emmy Noether.
Projeto de Inspeção Prime-CAR no Programa Emmy Noether da DFG
Seu projeto é chamado Prime-CAR Inspection. “Prime” significa o método CRISPR 2.0 CRISPR Prime Editing, que permite a incorporação direcionada e programável de alterações de DNA em células T terapêuticas; “CAR” significa receptor de antígeno quimérico, que equipa as próprias células T do paciente para reconhecer e atingir moléculas de superfície específicas de células cancerígenas; “Inspection” refere-se à validação de segurança de novos métodos de edição genética usando diagnósticos moleculares avançados.
“Enquanto o método convencional CRISPR-Cas9 introduz uma quebra de fita dupla na molécula de DNA, o método CRISPR Prime Editing requer apenas uma quebra de fita simples, permitindo modificações mais precisas do genoma”, explica Karl Petri. Todas as doze possíveis substituições de pares de bases, bem como pequenas inserções e deleções, podem ser precisamente incorporadas ao genoma da célula T usando o CRISPR Prime Editing.
Karl Petri afirma: “Se o CRISPR-Cas9 é descrito como uma tesoura de DNA que pode eliminar seletivamente funções genéticas, então a Prime Editing é comparável a uma borracha e um lápis que podem ser usados para reescrever o DNA com precisão.”
Além de otimizar as técnicas de edição genética, o projeto Prime-CAR Inspection também visa padronizar a validação de segurança de novas técnicas de edição genética para facilitar a tradução clínica e, finalmente, fornecer produtos de células CAR-T mais eficazes para pacientes com mieloma múltiplo e outros tipos de câncer.
Melhorando células CAR-T direcionadas ao câncer com editores CRISPR Prime validados em termos de segurança
“Atualmente, a terapia com células CAR-T é aprovada para cânceres sanguíneos selecionados. Nosso objetivo é expandir a aplicação das terapias com células CAR-T e melhorar sua eficácia para que tumores sólidos também possam ser tratados efetivamente com células CAR-T. Também queremos modificar as células CAR-T para atingir remissões mais longas e duráveis”, diz Karl Petri.
Sua pesquisa também se concentra em células CAR-T alogênicas, células T modificadas de doadores saudáveis. “Com a edição CRISPR 2.0, certas moléculas em células CAR-T podem ser modificadas para que o sistema imunológico não rejeite as células estranhas. Dessa forma, maiores quantidades de células CAR-T podem ser produzidas de forma mais econômica.”.
Para a terapia com células CAR-T, os glóbulos brancos são separados do restante dos componentes do sangue por meio de leucaférese do sangue dos pacientes. As células são geneticamente modificadas em laboratório e reintroduzidas aos pacientes como um medicamento vivo por meio de uma infusão de dez minutos. Uma única célula T “ativada” pode destruir 1000 células tumorais. Idealmente, as células T permanecem no corpo por toda a vida, eliminando células tumorais ocultas ou recém-emergidas.
A Universidade de Medicina de Würzburg oferece um ambiente de pesquisa único
Karl Petri chegou a Würzburg no verão de 2023 após uma estadia de pesquisa de seis anos no Massachusetts General Hospital e na Harvard Medical School em Boston. Sob a orientação do Prof. J. Keith Joung e Vikram Pattanayak, ele se concentrou intensamente em novas tecnologias como a edição genética CRISPR 2.0 nos EUA.
O Dr. Petri explica que Würzburg oferece um ambiente de pesquisa único para a realização do Programa de Inspeção Prime-CAR. O Prof. Hermann Einsele, Diretor da Clínica Médica e Policlínica II no UKW foi pioneiro na terapia com células CAR-T para mieloma múltiplo, o segundo câncer de sangue mais comum depois da leucemia. O Prof. Michael Hudecek, chefe da Cátedra de Imunoterapia Celular, estabeleceu seu próprio programa de pesquisa translacional para células CAR-T em Würzburg em 2012 e tem sido repetidamente reconhecido por seus métodos inovadores.
O campus também hospeda o Instituto Helmholtz para Pesquisa de Infecção Baseada em RNA (HIRI), liderado pelo Prof. Jörg Vogel, oferecendo sinergia com sua expertise em métodos de biologia molecular. O HIRI também é o lar do Prof. Chase Beisel, um pioneiro da pesquisa CRISPR, permitindo mais sinergias e colaborações. Outras interações, particularmente na edição de células imunes, surgem com o vizinho Max Planck Research Group for System Immunology (WÜSI), uma iniciativa da Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) e da Max Planck Society (MPG).
Sobre o programa Emmy Noether
O Programa Emmy Noether da Fundação Alemã de Pesquisa é voltado para pós-doutores e professores juniores excepcionalmente qualificados nos estágios iniciais de suas carreiras científicas. O programa permite que eles se qualifiquem para uma cátedra universitária liderando de forma independente um grupo Emmy Noether por um período de seis anos.
