Um atlas abrangente da expressão genética do intestino delgado humano revela os segredos da absorção de nutrientes e da defesa contra infecções
Turistas que visitam uma cidade desconhecida teriam dificuldade em se orientar se estivessem usando apenas um mapa topológico, não importa o quão detalhado seja. A maioria dos mapas turísticos, portanto, destaca pontos turísticos de interesse e marcos importantes. Já no século XVI, mapeávamos o território obscuro do intestino delgado humano em livros de anatomia. Sabemos, por exemplo, que esse trato digestivo tem, em média, cerca de 6 metros de comprimento e que é coberto por milhões de vilosidades, pequenas projeções semelhantes a dedos que aumentam a área de superfície do trato em trinta vezes e que são separadas por fendas semelhantes a criptas. Até agora, no entanto, não estava claro onde os pontos turísticos de interesse e marcos importantes estão nessa configuração complexa de criptas e vilosidades. Em um novo estudo, relatado hoje em NaturezaPesquisadores do Instituto de Ciências Weizmann e especialistas do Departamento de Cirurgia Geral do Centro Médico Sheba compilaram o primeiro mapa detalhado das várias áreas de atividade do intestino delgado humano, revelando o que o torna tão eficaz na absorção de nutrientes e na proteção do corpo contra infecções.
As condições ao longo do intestino delgado diferem completamente de um ponto para outro, das criptas que revestem as paredes internas até as pontas das vilosidades salientes. Enquanto a área mais próxima da parede do intestino delgado desfruta de um suprimento abundante de sangue e oxigênio, o ambiente nas pontas das vilosidades é pobre em oxigênio e saturado com nutrientes e bactérias. Em 2018, uma equipe de pesquisa liderada pelo Prof. Shalev Itzkovitz do Departamento de Biologia Celular Molecular de Weizmann mostrou que as células das vilosidades no intestino delgado de camundongos se adaptam a um ambiente em mudança e desempenham funções definidas dependendo de sua localização relativa nas vilosidades.
“Até aquele ponto, só tínhamos trabalhado com camundongos”, diz o Dr. Yotam Harnik, que concluiu seus estudos de doutorado no laboratório de Itzkovitz, relatando as origens do projeto para construir um atlas genético do intestino delgado humano. “Eu estava almoçando no gramado do campus de Weizmann um dia, conversando com o Dr. Oran Yakubovsky, um residente cirúrgico de Sheba que havia começado seu programa de doutorado em nosso laboratório seis meses antes. Ele me perguntou por que não retiramos tecido intestinal humano de salas de cirurgia. Um dos problemas em fazer isso é que os cirurgiões geralmente não cortam uma parte significativa do intestino de alguém quando ele está saudável.”
“Agora que mapeamos um intestino delgado saudável, podemos começar a entender melhor as mudanças que ele sofre quando está doente, quando envelhecemos, quando certos medicamentos são tomados ou quando estamos em uma dieta específica”
“Decidimos analisar o tecido intestinal humano, usando amostras de procedimentos de Whipple, nos quais a cabeça do pâncreas é removida devido a patologias pancreáticas”, explica Yakubovsky. “Neste procedimento, os cirurgiões também removem todo o duodeno, a primeira parte do intestino delgado. Uma das vantagens deste procedimento de uma perspectiva de pesquisa é que o tecido intestinal, que é removido por razões anatômicas, é considerado saudável e pode ser usado para estudar o intestino normal. Fomos capazes de cooperar com o Departamento de Cirurgia Geral do Sheba, garantindo que cada amostra, em sua totalidade, fosse congelada rapidamente.” Ao mesmo tempo, o Instituto Weizmann adquiriu uma nova tecnologia que permite aos pesquisadores mapear efetivamente a expressão genética espacial no tecido e analisar, com uma resolução de 50 mícrons, quais genes são expressos em cada região e em que extensão.
Gorduras de liberação lenta
O atlas que os pesquisadores compilaram, sob a liderança de Harnik e Yakubovsky, ambos do laboratório de Itzkovitz, em cooperação com o Dr. Rouven Hoefflin do laboratório do Prof. Itay Tirosh no Departamento de Biologia Celular Molecular de Weizmann, lança luz sobre alguns dos mistérios de longa data que cercam o funcionamento do intestino delgado. Já na década de 1950, os cientistas descobriram que há um atraso de até dois dias antes que as gorduras dos alimentos sejam absorvidas pelo sangue, o que evita um pico nos níveis de gordura no sangue, mas como exatamente isso funciona permanece obscuro. O atlas do intestino humano revela que a digestão da gordura pelas vilosidades humanas se assemelha a uma linha de montagem: células na parte inferior das vilosidades envolvem a gordura dos alimentos em gotículas de gordura e é apenas algumas horas depois, quando essas células avançam ao longo das vilosidades e chegam à ponta, que elas carregam a gordura em “caminhões de carga”, partículas enormes que a transportam pelo sistema linfático para os vasos sanguíneos e de lá para o armazenamento no corpo. A regulação do equilíbrio de ferro em nossos corpos também é como uma linha de montagem: o ferro é absorvido nas criptas e na parte inferior das vilosidades; quando as células chegam às pontas das vilosidades (e dependendo do nível de ferro no corpo), elas liberam seu reservatório de ferro no sangue ou o levam consigo para a morte na cavidade intestinal.
O atlas também revela que a absorção e a produção das enzimas necessárias para digerir outros nutrientes importantes – aminoácidos, proteínas curtas e açúcares – ocorrem apenas nas pontas das vilosidades, enquanto as células na base dessas saliências são especializadas em absorver vitaminas e minerais. Quanto à defesa imunológica fornecida pelo intestino delgado, os pesquisadores descobriram que as células na ponta das vilosidades secretam proteínas antimicrobianas que atacam as bactérias diretamente e também enviam um pedido de ajuda às células mais agressivas do sistema imunológico. As pontas das vilosidades humanas, portanto, foram consideradas ricas em células imunológicas promotoras de inflamação.
O longo e sinuoso trato
Os livros didáticos de anatomia tradicionalmente descrevem as vilosidades em um intestino delgado humano saudável como saliências retas, semelhantes a dedos. Ao compilar seu atlas, no entanto, os pesquisadores identificaram vilosidades que se ramificam de outras vilosidades – algo que, até então, só havia sido observado em crescimentos cancerígenos. Os cientistas acreditam que essa ramificação serve para aumentar ainda mais a área de superfície do intestino delgado e melhorar a absorção. As descobertas foram obtidas usando um novo método que permite aos pesquisadores documentar a estrutura espacial do tecido em três dimensões sem interromper a integridade do tecido.
“Nosso atlas fornece respostas para algumas questões básicas de pesquisa, mas também pode ser aplicado a questões clínicas”, diz Itzkovitz. “Agora que mapeamos um intestino delgado saudável, podemos começar a aprofundar nossa compreensão das mudanças que ele sofre quando está doente, quando envelhecemos, quando certos medicamentos são tomados ou quando estamos em uma dieta específica. Este estudo, como outros que estamos conduzindo atualmente com o Departamento de Cirurgia Geral do Sheba, só é possível porque os membros seniores desse departamento, liderados por Ido Nachmany, apreciam a importância da pesquisa básica. Esta estrutura permite que os médicos-pesquisadores do Weizmann traduzam questões que surgem na clínica em estudos que podem fornecer respostas.”
Nachmany, o diretor do Departamento de Cirurgia Geral do Sheba, acrescenta: “A cooperação entre o Instituto Weizmann e o Departamento de Cirurgia Geral do Sheba rendeu uma série de estudos fascinantes sobre os aspectos mais fundamentais do funcionamento fisiológico e anatômico dos tecidos humanos. A colaboração entre os dois mundos – pesquisa básica e medicina clínica – é uma conquista maravilhosa, e se reflete neste estudo em Natureza. Estamos trabalhando para fortalecer essa conexão e esperamos que mais residentes cirúrgicos passem um tempo significativo envolvidos em pesquisas no instituto. Estamos convencidos de que isso terá benefícios profundos para ambos os mundos.”
Graças às suas vilosidades, a área de superfície do intestino delgado é de 30 m2 aproximadamente do tamanho de uma sala de aula. A comida leva de 3 a 5 horas para percorrer o comprimento deste intestino, durante o qual cerca de 95% de seus componentes são absorvidos.
Também participaram do estudo Roy Novoselsky, Dr. Keren Bahar Halpern, Dr. Tal Barkai e Adi Egozi do Departamento de Biologia Celular e Molecular do Weizmann; Dra. Yael Korem Kohanim da Faculdade de Medicina da Universidade de Yale; Ofra Golani, Dr. Yoseph Addadi, Dr. Merav Kedmi e Hadas Keren-Shaul do Departamento de Instalações Centrais de Ciências Biológicas do Weizmann; Dr. Tal Keidar Haran do Centro Médico da Universidade Hadassah; Dr. Yishai Levin e Alon Savidor do Centro Nacional de Medicina Personalizada Nancy e Stephen Grand Israel do Instituto Weizmann; Dr. Niv Pencovich, Dr. Ron Pery e Chen Mayer do Centro Médico Sheba; e Prof. Dror S. Shouval do Centro Médico Infantil Schneider de Israel.
O Prof. Shalev Itzkovitz é chefe do Yad Abraham Research Center for Cancer Diagnostics and Therapy. Sua pesquisa é apoiada pelo Helen and Martin Kimmel Award for Innovative Investigation; o Moross Integrated Cancer Center; e o Helen and Martin Kimmel Institute for Stem Cell Research.
