Pesquisadores do Centro de Biologia Molecular -Severo Ochoa- (CBMSO), da Universidade Autônoma de Madrid (UAM) e do Hospital Universitário de Alcorcón identificaram um possível papel-chave da ativação glial e da inflamação na neurodegeneração do cerebelo de camundongos mimetizando a síndrome de Friedreich. ataxia, uma doença neurodegenerativa hereditária. Os resultados, publicados na revista Neurobiology of Disease, abrem portas para a identificação de novos alvos terapêuticos.
A ataxia de Friedreich é uma doença hereditária causada pela deficiência de frataxina, proteína fundamental para o funcionamento das mitocôndrias, responsáveis pela geração de energia e pela regulação do metabolismo celular. Essa deficiência se deve a uma mutação genética, na maioria dos casos devido a uma expansão anormal de um tripleto GAA no DNA, que pode se repetir de 70 a mais de 1.500 vezes. Os sintomas geralmente aparecem entre os 3 e os 20 anos e manifestam-se, entre outros sinais, com perda de coordenação motora, resultante da degeneração da medula espinhal e do cerebelo.
Agora, uma equipe liderada pelo Dr. Javier Díaz-Nido (Centro de Biologia Molecular “Severo Ochoa” e Universidade Autônoma de Madrid) e pela Dra. cepa de camundongos geneticamente modificados.
Esta cepa, denominada YG8’800, foi desenvolvida pela exclusão do gene da frataxina em camundongos e pela introdução do gene humano com mais de 800 repetições do tripleto GAA. Esses camundongos desenvolvem progressivamente sintomas semelhantes aos da ataxia de Friedreich, com grave perda de coordenação motora que piora com a idade.
O estudo, publicado na revista Neurobiology of Disease, fornece informações valiosas sobre os mecanismos moleculares envolvidos na neurodegeneração desta doença, o que poderá levar à descoberta de novos alvos terapêuticos. Além disso, estabelece as bases para a investigação de possíveis terapias para retardar a progressão da doença.
Ativação precoce de células gliais
A análise detalhada dos ratos YG8’800 mostrou aos cientistas uma atrofia progressiva do cerebelo, associada à degeneração de neurônios granulares no córtex cerebelar. No nível molecular, os baixos níveis de frataxina correlacionaram-se com os baixos níveis de proteínas da cadeia de transporte de elétrons mitocondriais e com o acúmulo de ferro no cerebelo.
“Tudo isto aponta para o possível papel da disfunção mitocondrial e do estresse oxidativo como fatores que levam à degeneração neuronal”, afirmam os autores.
“Curiosamente”, acrescentam, “antes de detectarmos quaisquer sinais óbvios de degeneração neuronal, observamos a presença de astrócitos reativos e células microglia ativadas no córtex cerebelar de camundongos YG8’800, que é detectável já aos 3 meses de idade.
Diagrama comparativo entre camundongos Y47, que apresentam nível normal de frataxina, e camundongos YG8’800, que apresentam nível muito baixo de frataxina e servem de modelo para estudar a ataxia de Friedreich.
Esta ativação precoce das células gliais está associada a um aumento na expressão de citocinas pró-inflamatórias. Além disso, os autores detectaram alteração em fatores neurotróficos, essenciais para a sobrevivência dos neurônios. “No caso do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), observamos um aumento na sua expressão aos 3 meses de idade e uma redução acentuada após os 6 meses”.
Estas descobertas sugerem, em suma, que tanto a neuroinflamação como a redução dos factores neurotróficos podem contribuir para a neurodegeneração no cerebelo de ratinhos YG8’800.
Referência bibliográfica:
Vicente-Acosta A, Herranz-Martin S, Pazos MR, Galán-Cruz J, Amores M, Loria F, Diaz-Nido J. A ativação das células gliais precede a neurodegeneração no córtex cerebelar do modelo murino YG8’800 de ataxia de Friedreich. Neurobiol Dis. 1º de outubro de 2024;200:106631. doi: 10.1016/j.nbd.2024.106631. Epub 2024, 5 de agosto. PMID:39111701.
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