Pesquisadores desenvolvem medicamento experimental para prevenir insuficiência cardíaca após ataques cardíacos

Nova terapia de dose única mostra-se promissora na melhoria do reparo após ataques cardíacos em modelos pré-clínicos

Nova terapia de dose única mostra-se promissora na melhoria do reparo após ataques cardíacos em modelos pré-clínicos

Principais conclusões

• Uma terapia terapêutica experimental com anticorpos monoclonais pode se tornar a primeira a melhorar diretamente o reparo tecidual no coração após um ataque cardíaco.
• Cientistas do Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research da UCLA bloquearam uma proteína chamada ENPP1, que aumenta a inflamação e a formação de tecido cicatricial que agrava os danos cardíacos.
• Foi demonstrado que uma dose do anticorpo reduz a formação de tecido cicatricial em camundongos e melhora a função cardíaca.

Cientistas do Centro Eli e Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Pesquisa com Células-Tronco da UCLA desenvolveram uma terapia experimental inédita que tem o potencial de melhorar o reparo cardíaco após um ataque cardíaco, prevenindo o aparecimento de insuficiência cardíaca.

As doenças cardiovasculares continuam a ser a principal causa de morte no mundo, contribuindo anualmente para um terço das mortes. Após um ataque cardíaco, a capacidade inata de regeneração do coração é limitada, fazendo com que o músculo desenvolva cicatrizes para manter sua integridade estrutural. Este tecido cicatricial inflexível, no entanto, interfere na capacidade do coração de bombear sangue, levando à insuficiência cardíaca em muitos pacientes – 50% dos quais não sobrevivem além dos cinco anos. A necessidade de terapias inovadoras é urgente.

A nova abordagem terapêutica visa melhorar a função cardíaca após um ataque cardíaco, bloqueando uma proteína chamada ENPP1, responsável por aumentar a inflamação e a formação de tecido cicatricial que agrava os danos cardíacos. As descobertas, publicadas na Cell Reports Medicine, podem representar um grande avanço no tratamento pós-ataque cardíaco.

A pesquisa foi liderada pelo autor sênior Dr. Arjun Deb, professor de medicina e biologia molecular, celular e do desenvolvimento na UCLA.

“Apesar da prevalência de ataques cardíacos, as opções terapêuticas estagnaram nas últimas décadas”, disse Deb, que também é membro do Broad Stem Cell Research Center da UCLA. “Atualmente não existem medicamentos projetados especificamente para curar ou reparar melhor o coração após um ataque cardíaco”.

A terapia experimental utiliza um anticorpo monoclonal terapêutico desenvolvido por Deb e sua equipe. Esta terapia medicamentosa direcionada foi projetada para imitar anticorpos humanos e inibir a atividade do ENPP1, que Deb havia previamente estabelecido aumentos após um ataque cardíaco.

Os pesquisadores descobriram que uma dose única do anticorpo melhorou significativamente o reparo cardíaco em camundongos, prevenindo danos extensos aos tecidos, reduzindo a formação de tecido cicatricial e melhorando a função cardíaca. Quatro semanas após um ataque cardíaco simulado, apenas 5% dos animais que receberam o anticorpo desenvolveram insuficiência cardíaca grave, em comparação com 52% dos animais do grupo de controlo.

Esta abordagem terapêutica pode tornar-se a primeira a melhorar diretamente a reparação dos tecidos do coração após um ataque cardíaco; uma vantagem sobre as terapias atuais que se concentram na prevenção de danos maiores, mas não na promoção ativa da cura. Isto pode ser atribuído à forma como o anticorpo foi concebido para atingir a conversa cruzada celular, beneficiando vários tipos de células no coração, incluindo células do músculo cardíaco, as células endoteliais que formam os vasos sanguíneos e os fibroblastos, que contribuem para a formação de cicatrizes.

As descobertas iniciais de estudos pré-clínicos também mostram que a terapia com anticorpos diminuiu com segurança a formação de tecido cicatricial sem aumentar o risco de ruptura cardíaca – uma preocupação comum após um ataque cardíaco. No entanto, Deb reconhece que é necessário mais trabalho para compreender os potenciais efeitos a longo prazo da inibição da ENPP1, incluindo potenciais efeitos adversos na massa óssea ou na calcificação óssea.

A equipe de Deb está agora se preparando para levar esta terapia para ensaios clínicos. A equipe planeja enviar um pedido de Novo Medicamento Investigacional, ou IND, à Food and Drug Administration dos EUA neste inverno, com o objetivo de iniciar os primeiros estudos em humanos no início de 2025. Esses estudos serão projetados para administrar uma dose única do medicamento em indivíduos elegíveis logo após um ataque cardíaco, ajudando o coração a se reparar nos primeiros dias críticos após o evento cardíaco.

Embora o foco atual esteja na reparação do coração após ataques cardíacos, a equipe de Deb também está explorando o potencial desta terapia para ajudar na reparação de outros órgãos vitais.

“Os mecanismos de reparação tecidual são amplamente conservados em todos os órgãos, por isso estamos examinando como esta terapêutica pode ajudar em outros casos de lesão tecidual”, disse Deb, que também é diretora do Tema de Pesquisa Cardiovascular da UCLA na Escola de Medicina David Geffen. . “Com base no seu efeito na reparação cardíaca, isto poderia representar uma nova classe de medicamentos que melhoram a reparação tecidual”.

O candidato terapêutico descrito neste estudo é coberto por uma patente detida pelos Regentes da Universidade da Califórnia. A estratégia de tratamento foi utilizada apenas em testes pré-clínicos; não foi testado em humanos nem aprovado pelo FDA como seguro e eficaz para uso em humanos.

Outros autores da UCLA incluem Shen Li, Bo Tao, Jijun Wan, Enca Montecino-Rodriguez, Ping Wang, Baiming Sun, Yiqian Gu, Sivakumar Ramadoss, Lianjiu Su, Qihao Sun, Johanna Ten Hoeve, Linsey Stiles, Jeffrey Collins, R. Michael van Dam, Mikayla Tamboline, Richard Taschereau, Orian Shirihai, Matteo Pellegrini, Thomas Graeber, Kenneth Dorshkind e Shili Xu. Feiyang Ma, da Northwestern University, e Douglas B. Kitchen, da Curia Global, Inc.

O estudo recebeu apoio dos Institutos Nacionais de Saúde, do Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia e do Departamento de Defesa.