Proteínas transportadoras de selênio: novo ponto de partida para a pesquisa do câncer

Um estudo recente da Universidade de Würzburg revelou uma enzima chave envolvida na produção de selenoproteínas, abrindo novas estratégias para o tratamento de certos tipos de cancro em crianças.

As selenoproteínas são cruciais para diversas funções biológicas, incluindo a degradação de substâncias nocivas, suporte ao sistema imunológico e regulação de processos metabólicos. No entanto, em contextos específicos, estas proteínas podem ser mal utilizadas e proteger as células cancerígenas da morte. Uma dessas proteínas, a glutationa peroxidase 4 (GPX4), é vital no apoio à proteção celular e à sobrevivência das células cancerígenas.

“Esta propriedade protetora do GPX4 cria um desafio significativo para as terapias convencionais contra o cancro, uma vez que foi demonstrado que a sua atividade promove a sobrevivência de estados de tolerância aos medicamentos”, afirma o professor Pedro Friedmann Angeli, catedrático de Biologia Celular Translacional da Universidade de Würzburg (JMU). , Alemanha. “Mas se conseguirmos inibir a produção de GPX4, poderemos atingir e destruir as células cancerígenas. Isto é particularmente promissor para o tratamento do neuroblastoma, que afecta principalmente crianças”.

Tornando as células cancerígenas mais vulneráveis

Juntamente com investigadores do Instituto de Tecnologia de Células Estaminais e Medicina Experimental de Heidelberg, liderados pelo líder do grupo júnior Hamed Alborzinia, a equipa de Friedmann Angeli está, portanto, focada na investigação sobre a inibição de enzimas que promovem a inserção de selenocisteína em selenoproteínas. “Até agora, conhecíamos apenas uma enzima, a selenocisteína liase (SCLY), que era responsável pela libertação do átomo de selénio da selenocisteína”, explica Zhiy Chen, candidato a doutoramento na equipa de Friedmann Angeli e primeiro autor do estudo. “Nossa pesquisa identificou agora um caminho imprevisto que requer a enzima peroxiredoxina 6 (PRDX6), que pode sustentar a produção de selenoproteína sem SCLY”.

Através de técnicas de ponta, como a espectrometria de massa e a genómica funcional baseada em CRISPR-Cas9, a equipa de investigação descobriu que o PRDX6 se liga diretamente ao selénio e atua como um transportador, ou “lançadeira”, para o oligoelemento, permitindo a produção de novas selenoproteínas. . O estudo também demonstrou que a inibição do PRDX6 pode prejudicar a sobrevivência das células cancerígenas, especialmente nos neuroblastomas, oferecendo um novo potencial alvo terapêutico.

Próximos passos na pesquisa do câncer

Curiosamente, a equipa descobriu que, embora o PRDX6 possa compensar a ausência de SCLY, falta-lhe a atividade específica presente no SCLY necessária para remover o átomo de selénio dos precursores ts. O grupo de Friedmann Angeli pretende investigar quais outras proteínas colaboram com o PRDX6 para manter a síntese proteica de selênio. Além disso, o desenvolvimento de inibidores moleculares direcionados tanto para SCLY quanto para PRDX6 está no horizonte, com o objetivo de impedir melhor o crescimento de células cancerígenas.

O estudo foi colaborativo, envolvendo parceiros da Universidade de São Paulo no Brasil, do Instituto de Tecnologia de Células-Tronco e Medicina Experimental de Heidelberg e do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ). Foi apoiado financeiramente pelo Centro Rudolf Virchow da Universidade de Würzburg, pela Fundação Alemã de Pesquisa (DFG), pelo EU-H2020 (ERC-CoG, DeciFERR) e pela Fundação de Leucemia José Carreras.

Sobre o estudo

PRDX6 contribui para o metabolismo da selenocisteína e resistência à ferroptose. Zhiyi Chen, Alex Inague, Kamini Kaushal, Hamed Alborzinia, Sayuri Miyamoto, Jose Peter Friedmann Angeli. Publicado em 14.11.2024. DOI: 10.1016/j.molcel.2024.10.027