طور باحثو FMI أداة جديدة ترسم خريطة لكيفية قطع البروتياز – الإنزيمات التي تعالج البروتينات – لأهدافها. يقدم هذا الابتكار رؤية جديدة للطبيعة الانتقائية للغاية للبروتياز، والتي كان يُنظر إليها سابقًا على أنها مُحطِّمات عشوائية. يمكن لهذا العمل أن يغير الطريقة التي نتعامل بها مع تصميم الأدوية، خاصة لحالات مثل مرض السكري والسمنة، من خلال إنشاء علاجات أكثر استقرارًا واستهدافًا.
في تحول من دراساتهم المعتادة حول الحمض النووي الريبوزي (RNA) وتوقيت النمو، ابتكر الباحثون في مختبر جروشانز في معهد FMI تقنية جديدة، تسمى qPISA – أو “استدلال خصوصية البروتياز الكمي من تحليل الركيزة”، والتي تهدف إلى توفير فهم أعمق للبروتياز. ، فئة من الإنزيمات التي تعالج البروتينات. في حين يُنظر إلى البروتياز في كثير من الأحيان على أنه محلل عشوائي، فإن العديد منها يُظهر درجة ملحوظة من الخصوصية، حيث يستهدف بروتينات معينة فقط، كما يقول المؤلف الرئيسي للدراسة هيلج جروشانز.
لقد كان فهم هذه الخصوصية يمثل تحديًا منذ فترة طويلة، لكن برنامج qPISA يقدم الحل. يسمح هذا النهج للباحثين بتحديد أنماط معينة، أو “نماذج الانقسام”، في البروتينات التي تستهدفها البروتياز. إن فهم أشكال الانقسام هذه يمكن أن يساعد في تصميم أدوية تعزز نشاط البروتياز أو تثبطه، حسب الحاجة. وركز الباحثون على DPP4، وهو بروتياز يلعب دورًا أساسيًا في تنظيم نسبة السكر في الدم لدى البشر. يحقق DPP4 ذلك عن طريق تحطيم هرمون الببتيد المسمى GLP-1. تُستخدم حاليًا الأدوية التي تمنع DPP4 أو تحاكي GLP-1 على نطاق واسع لعلاج مرض السكري من النوع الثاني والسمنة. وباستخدام qPISA، تمكن الفريق من التنبؤ باستقرار -أو نصف عمر- أهداف البروتين في DPP4. أتاحت لهم هذه المعرفة استكشاف طرق لتعديل GLP-1 لتوسيع نشاطه دون فقدان فعاليته. يقول جروشانز إن هذه خطوة مهمة إلى الأمام في تعزيز علاجات مرض السكري والسمنة من خلال جعل GLP-1 أكثر استقرارًا في الجسم. قام الفريق أيضًا بالتحقيق في إنزيم ذي صلة، يُعرف باسم DPF-3، من دودة Caenorhabditis elegans. باستخدام المجهر الإلكتروني المبرد، حددوا بنية DPF-3 ووجدوا أنه يشترك في أوجه تشابه واسعة مع DPP4 البشري. ومع ذلك، كشف التحليل الذي أجراه qPISA عن توقيع خصوصية متميز، ناتج عن التفاعلات المعقدة للبروتياز مع الركيزة. يقول جروشانز إن هذا العمل “يعزز فهمنا لانتقائية الأنزيم البروتيني ويمكن أن يؤدي إلى علاجات أكثر فعالية وطويلة الأمد لمرض السكري من النوع الثاني والسمنة”. تم دعم هذه الدراسة، بالتعاون مع راجاني جوديباتي من جامعة آدم ميكيفيتش في بولندا، من قبل خبراء البيولوجيا الحاسوبية والبروتينات وبنية البروتين في معهد FMI، بتمويل من NCCR RNA & Disease.
المنشور الأصلي:
راجاني كانث جوديباتي، ديموس جيداتزيس، جان سيباكر، ساندرا موهلهاوسر، جورج كيمبف، سيمون كافاديني، دانييل هيس، شارلوت سونيسون وهيلج جروشانز التحديد الكمي العميق لدوران الركيزة يحدد تعاون الموقع الفرعي للبروتياز بيولوجيا النظم الجزيئية (2024) النشر المسبق عبر الإنترنت
