Potencial nova estratégia contra o envelhecimento cerebral e doenças neurodegenerativas

Pesquisadores do Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM), da Universidad Autónoma de Madrid (UAM) e do Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) descreveram o potencial terapêutico da reprogramação neuronal parcial em camundongos idosos. Os resultados, publicados na Communications Biology, mostram que a superexpressão controlada de fatores Yamanaka em neurônios do sistema nervoso central melhora significativamente a função cognitiva em modelos in vivo, o que pode ser fundamental para combater doenças neurodegenerativas associadas à idade.

O envelhecimento é o principal fator de risco para a maioria das doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Por exemplo, a maioria dos casos de doença de Alzheimer são esporádicos, sem causa subjacente conhecida, e apenas 5% dos casos são familiares, com causa genética conhecida e, portanto, hereditários. Para entender essas doenças, é essencial investigar o que acontece durante o envelhecimento. Além disso, se quisermos atrasar seu início, uma estratégia viável seria desacelerar o complexo processo de envelhecimento.

Agora, uma equipe do Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa (CBM), um centro conjunto da Universidade Autônoma de Madrid (UAM) e do Centro Superior de Investigações Científicas (CSIC), estudou o efeito da superexpressão controlada de fatores Yamanaka em neurônios do Sistema Nervoso Central de camundongos idosos. Os resultados, publicados em Biologia das Comunicaçõesapoiam o potencial terapêutico da reprogramação neuronal parcial para abordar fenótipos associados à idade e doenças neurodegenerativas relacionadas à idade.

” Na Vivo a reprogramação neuronal pode ser uma estratégia eficaz no futuro para atenuar o envelhecimento cerebral e retardar a progressão de doenças neurodegenerativas. Nosso estudo, que é uma prova de conceito, demonstra que tal estratégia é viável. O futuro consistirá em encontrar diferentes compostos farmacológicos que ativem as mesmas vias que os fatores de Yamanaka ativam e que foram descritas neste novo trabalho”, afirmam os autores.

Fatores de Yamanaka e reprogramação neuronal parcial.

Shinya Yamanaka e John Gurdon receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2012 pela descoberta de que células maduras podem ser reprogramadas para se tornarem pluripotentes. Dr. Yamanaka usou quatro fatores de transcrição (Oct4, Sox2, c-Myc e Klf4) para esse propósito. No entanto, a expressão forçada e contínua destes factores num organismo vivo pode levar a tumores.

Para evitar esse problema, foi usada uma expressão cíclica, dois ou três dias por semana, mantendo o sistema desligado o resto do tempo, e melhorias na função de vários tecidos foram observadas em camundongos velhos.

Pesquisas anteriores de CBM reverteram com sucesso o envelhecimento do hipocampo em camundongos por meio da reprogramação celular parcial onipresente. Publicado em Relatórios de células-troncoa pesquisa mostrou que a expressão dos fatores Yamanaka em um camundongo de 10 meses manteve vários marcadores de envelhecimento nos níveis de um camundongo de seis meses e melhorou a memória.

No seu novo estudo, os investigadores do CBM fizeram progressos ao expressar os factores Yamanaka exclusivamente numa população específica de neurónios no sistema nervoso central. Para isso, foi criado um novo modelo de camundongo transgênico que permite a expressão condicional dos fatores Yamanaka através da administração de doxiciclina na água potável.

“Este trabalho é o primeiro a reprogramar parcialmente uma subpopulação específica de neurônios cerebrais, alcançando também uma melhoria cognitiva global em camundongos idosos. vivo O modelo demonstra que a expressão dos fatores de Yamanaka em neurônios adultos (pós-mitóticos) não os desdiferencia, evitando assim a geração de tumores observados em outros tipos de células”, explicam os autores.

“Além disso”, eles concluem, “apenas a expressão cíclica, não contínua, dos fatores Yamanaka melhora significativamente a função cognitiva em camundongos adultos, relacionada ao aumento da ativação neuronal em regiões associadas à memória, marcadores epigenéticos do envelhecimento e aumento da plasticidade induzida pela reorganização da matriz extracelular.

Referência bibliográfica:

Antón-Fernández, A.; Roldán-Lázaro, M., Vallés-Saiz, L.; Évila, J.; Hernández, F. “In vivo cyclic overexpression of Yamanaka factors restricted to neurons reverses age-associated phenotypes and enhances memory performance” . Biologia Comunitária, 24;7(1):631. doi: 10.1038/s42003’024 -06328-w.

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