Pesquisadores de Würzburg e Berlim apresentam uma nova molécula para visualizar o metabolismo da esfingomielina. Isso oferece perspectivas para abordagens terapêuticas inovadoras em pesquisa de infecção.
No final do século XIX, o patologista alemão Ludwig Thudichum isolou substâncias gordurosas (lipídios) até então desconhecidas do cérebro. Ele nomeou a nova classe de moléculas de esfingolipídios – em homenagem à criatura mítica grega Esfinge, em respeito aos “muitos enigmas que ela representava para o pesquisador”.
Desde então, muitas doenças foram descobertas que são causadas por um metabolismo defeituoso de esfingolipídeos no cérebro, incluindo a doença de Fabry e a doença de Gaucher. Os esfingolipídeos também foram conectados a doenças infecciosas, por exemplo, infecções virais com Ebola, sarampo ou Covid-19, bem como infecções bacterianas com Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococcus aureusque pode causar infecção do ouvido médio, infecções de pele e pulmão e muitas outras doenças. Nessas infecções, a degradação da molécula esfingomielina pela enzima esfingomielinase é frequentemente uma etapa crucial. No entanto, visualizar a atividade da enzima era impossível anteriormente.
Uma nova sonda química para preencher a lacuna
Pesquisadores de Würzburg e Berlim conseguiram desenvolver um derivado da esfingomielina que pode ser usado para visualizar a distribuição da esfingomielina e a atividade da esfingomielinase em processos infecciosos.
Os cientistas fazem parte do Research Training Group 2581 “Metabolismo, topologia e compartimentalização de lipídios proximais de membrana e componentes de sinalização em infecção” financiado pela German Research Foundation (DFG). Nele, químicos, físicos e biólogos colaboraram para sintetizar novos compostos químicos e testar sua aplicabilidade em pesquisa de infecção.
“As novas moléculas são esfingomielinas trifuncionais baseadas no produto natural esfingomielina e equipadas com três funções adicionais. Foi difícil projetar tais moléculas, que são aceitas pelo metabolismo como sua origem natural”, diz o professor Jürgen Seibel do Instituto de Química Orgânica da Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg na Baviera, Alemanha.
Degradação da esfingomielina durante o desenvolvimento da bactéria clamídia fotografada
Os cientistas demonstraram a função de suas moléculas recentemente desenvolvidas não apenas determinando a atividade de uma esfingomielinase bacteriana na superfície de células humanas. Eles também visualizaram a degradação da esfingomielina dentro de células humanas durante o curso de uma infecção com células intracelulares. Clamídia bactérias, que são conhecidas por infectar o trato genital humano e são suspeitas de contribuir para o desenvolvimento de câncer em tecidos infectados.
Dentro de suas células hospedeiras Clamídia formam uma organela replicativa chamada inclusão. Os pesquisadores mostraram que as inclusões clamidiais contêm principalmente as formas clivadas das esfingomielinas trifuncionais. Usando a chamada microscopia de expansão e química de clique, eles observaram que a proporção de moléculas de esfingomielina metabolizadas aumentou durante a maturação de não infecciosos para infecciosos Clamídia partículas. Ao ser capaz de visualizar esse processo de infecção, novas estratégias direcionadas contra essas infecções podem agora ser desenvolvidas.
“A nova ferramenta química certamente nos servirá bem e pode ser usada prontamente em muitos laboratórios”, afirma o professor Seibel. “Nosso objetivo é usá-la para identificar novas estratégias anti-infecciosas ou imunoterapêuticas para o desenvolvimento de medicamentos que podem ser usados para combater doenças infecciosas modulando o metabolismo dos esfingolipídeos.”
O progresso foi publicado na revista “Comunicações da Natureza“.
Publicação
Marcel Rühling, Louise Kersting, Fabienne Wagner, Fabian Schumacher, Dominik Wigger, Dominic A. Helmerich, Tom Pfeuffer, Robin Elflein, Christian Kappe, Markus Sauer, Christoph Arenz, Burkhard Kleuser, Thomas Rudel, Martin Fraunholz e Jürgen Seibel: esfingomielina trifuncional derivados permitem a resolução em nanoescala da renovação da esfingomielina em processos fisiológicos e de infecção por meio de microscopia de expansão. Nature Communications, DOI: 10.1038/s41467’024 -51874-w, 28 de agosto de 2024, acesso aberto ‘024 -51874-w
